Scoperto un ruolo della
fosforilazione della tau nella sclerosi laterale amiotrofica
GIOVANNI ROSSI
NOTE E NOTIZIE - Anno XVI – 08
giugno 2019.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) ha
un tasso di incidenza annuale che oscilla tra 0,4 e 1,76 per 100.000 nella
popolazione generale, con un esordio spesso oltre i 45 anni e un numero di
uomini affetti all’incirca doppio di quello delle donne. Una debolezza
avvertita al segmento distale di un arto è sovente il primo sintomo, seguito da
una perdita di tono dell’avampiede con impossibilità di dorsiflessione, o da
compromissione della motilità fine delle dita di una mano, con difficoltà
nell’abbottonare e sbottonare, nel far girare una chiave, e così via. Dopo
questi segni, una perdita di forza muscolare associata a fascicolazioni e
crampi tende a diffondersi, spesso interessando avambraccio, braccio e
articolazione della spalla. In breve, la debolezza atrofica delle mani e degli
avambracci, le fascicolazioni, la lieve spasticità di braccia e gambe,
l’iperreflessia generalizzata, in assenza di segni sensoriali, non lasciano
dubbi per la diagnosi.
La
sintomatologia di questa grave forma degenerativa della malattia del motoneurone deriva dalla perdita di neuroni motori
corticali, tronco-encefalici e spinali, secondo una drammatica progressione apoptotica
che priva i pazienti della motricità, della produzione verbale e dei movimenti
respiratori, fino alla morte. Gli studi sulle cause hanno ottenuto risultati
significativi solo per le forme familiari, geneticamente determinate, che però
costituiscono una piccola frazione del totale, mentre per la stragrande
maggioranza dei casi non si dispone di alcuna nozione eziologica.
L’intensificarsi degli studi è per questo comprensibile e necessario.
Da tempo si
conosce un legame genetico e patologico fra la SLA e la degenerazione lobare
fronto-temporale (FTLD), e recentemente è emerso che nella FTLD la proteina
legata ai microtubuli tau è
fosforilata e depositata in maniera anomala. Stevens e colleghi hanno indagato
la possibilità di reperire un simile tratto patologico nella SLA, ottenendo
risultati interessanti.
(Stevens C. H., et al. Increased Tau
Phosphorylation in Motor Neurons From Clinically Pure Sporadic Amyotrophic
Lateral Sclerosis Patients. Journal of Neuropathology & Experimental
Neurology – Epub ahead of print doi: 10.1093/jnen/nlz041., 2019).
La provenienza degli autori è la seguente: School of Chemistry and
Molecular Bioscience, University of Wollongong, New South Wales (Australia); Illawarra
Health and Medical Research Institute, Wollongong, New South Wales (Australia);
Charles Perkins Centre, The University of Sydney, Sydney (Australia); Brain and
Mind Centre, Sydney Medical School, The University of Sydney, Camperdown, New
South Wales (Australia).
Si propone un’introduzione alla
principale malattia del motoneurone, tratta da un nostro precedente articolo,
dal quale si estrae anche qualche elemento utile alla comprensione dello stato
attuale delle conoscenze.
“La sclerosi laterale amiotrofica (SLA o
ALS, quale acronimo inglese di amyotrophic
lateral sclerosis), descritta per la prima volta dal neurologo francese
Jean-Martin Charcot nel 1869, è la forma più comune di malattia del motoneurone dell’età adulta, che si sviluppa come
processo neurodegenerativo ed evolve rapidamente, dopo l’insorgenza nell’età
media della vita di sintomi quali debolezza ingravescente degli arti, atrofia
muscolare e spasticità. Detta anche malattia di Lou Gehrig, dal nome del
celebre giocatore americano di baseball che ne fu colpito[1] si
presenta in forme familiari (5-10% dei casi) e forme sporadiche (il rimanente
90-95%), la cui causa non è ancora definita. Le forme familiari, per le quali
sono stati descritti specifici mutanti (ALS1 associata a SOD1[2], ALS2
alla alsina, ALS4 alla senataxina, ecc.), costituiscono il modello di
riferimento per lo studio sperimentale della patogenesi e della fisiopatologia
di tutte le forme. In proposito si ricorda che uno studio condotto da
Daryl Bosco del Massachusetts Medical Center di Worchester, con numerosi e
prestigiosi colleghi fra cui menzioniamo Scott T. Brady e Gerardo Morfini del
Department of Anatomy and Cell Biology, University of Illinois at Chicago, ha
accertato che gli alleli mutanti e quelli normali di SOD1 condividono una
conformazione aberrante e una via patogenetica. In altri termini, i risultati
di quello studio suggerivano che il tipo normale di SOD1 può essere
patogenetico nelle forme non familiari della malattia e indicavano un
meccanismo patogenetico comune, SOD1-dipendente, sia per le forme familiari che
per quelle sporadiche[3]. A
tutt’oggi, però, questi risultati non hanno ancora trovato convincenti
conferme.
Da un punto di vista clinico la malattia continua ad
essere un flagello, perché se è vero che si sono fatti progressi nella
percentuale di casi diagnosticati e nella tempestività dell’accertamento, è pur
vero che l’utilità della conoscenza diagnostica è quasi nulla, perché non
esiste ancora una terapia, e tutte le cure che si prestano all’ammalato rimangono
rimedi palliativi non in grado di interferire con l’inesorabile progressione.
L’atrofia e la paralisi muscolare sono la
conseguenza della degenerazione dei motoneuroni
del
midollo spinale e del tronco encefalico, la cui distruzione
priva di tono, trofismo e riflessi i muscoli, compromettendo progressivamente
le abilità motorie degli arti, la fonoarticolazione e la respirazione. Il
quadro clinico è aggravato e complicato dalla spasticità, che è conseguenza
della perdita dei neuroni motori
della corteccia cerebrale. Il processo patologico, infatti, interessa sia i motoneuroni superiori, sia quelli inferiori del sistema nervoso centrale,
evolvendo attraverso una serie di stadi che influenzano la dimensione, la
forma, il contenuto, il metabolismo e la fisiologia di queste cellule”[4].
Ricordiamo che Diane B. Re e numerosissimi
colleghi hanno concepito un modello di SLA co-colturale pienamente “umanizzato”
e costituito da astrociti provenienti da adulti affetti dalla
forma non familiare e motoneuroni
derivati da cellule staminali embrionarie umane. Il modello riproduce
effettivamente gli elementi cardinali della malattia umana. Gli astrociti
provenienti dai pazienti affetti da SLA non familiare innescavano processi in
grado di determinare la morte selettiva di motoneuroni. I ricercatori hanno
sorprendentemente accertato la totale estraneità di SOD1 a questa tossicità
degli astrociti provenienti da persone affette da forme ad eziologia ignota[5].
La
morte dei motoneuroni innescata sia da astrociti provenienti da pazienti
affetti da SLA sporadica, sia da astrociti provenienti da pazienti affetti da
SLA familiare, si verifica attraverso necroptosi, una forma di necrosi
programmata implicante la receptor-interacting
protein 1 (RIPK1) e la mixed lineage
kinase domain-like protein (MLKL). In breve, con il modello realizzato
totalmente con cellule umane, si è rilevato che la morte dei motoneuroni mediata
dalla via della necroptosi implica RIPK1 e MLKL, ma né SOD1 né TDP43
contribuiscono alla tossicità degli astrociti[6].
Stevens
e colleghi hanno indagato la possibilità che nei motoneuroni degeneranti della
SLA si possa avere una fosforilazione aberrante della proteina implicata nelle
taupatie e nella degenerazione neurofibrillare intraneuronica della malattia di
Alzheimer. A questo scopo, sono stati valutati gli epitopi tau che sono
comunemente fosforilati nella FTLD, ossia serina 396 (pS396), 214 (pS214) e 404
(pS404), nei motoneuroni derivati da casi clinici di SLA sporadica pura, e sono
stati messi a confronto con gli equivalenti ottenuti da volontari sani fungenti
da controllo.
Nei
motoneuroni inferiori affetti da SLA,
la tau pS396 è stata identificata nel nucleo, o sia nel nucleo che nel
citoplasma. Nei motoneuroni superiori
affetti da SLA, la tau pS396 è stata osservata solo nel nucleo, solo nel
citoplasma o in entrambi.
La
tau pS214 e la tau pS404 sono state individuate solo nel citoplasma dei motoneuroni superiori e inferiori provenienti dai pazienti.
Un
rilievo molto interessante è che il numero dei motoneuroni per millimetro
quadrato positivi a pS396 e pS214, ma negativo a pS404, era notevolmente più
alto negli affetti da SLA.
Infine,
i ricercatori hanno rilevato una significativa perdita di motoneuroni negativi
alla tau fosforilata nei pazienti rispetto ai controlli.
Nell’insieme
i dati emersi da questa sperimentazione, per il cui dettaglio si rinvia alla
lettura integrale dell’articolo originale, indicano una relazione complessa tra
la durata della malattia e i motoneuroni positivi alla tau fosforilata in
corrispondenza di specifici residui aminoacidici, chiaramente dimostrando un
ruolo per la fosforilazione della tau nella SLA, ma al contempo evidenziando la
necessità di ulteriori studi.
L’autore della nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle numerose recensioni di argomento connesso che appaiono
nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella
pagina “CERCA”).
Giovanni Rossi
BM&L-08 giugno 2019
________________________________________________________________________________________________________________________________________________
La Società Nazionale di Neuroscienze
BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience, è
registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in
data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione
scientifica e culturale non-profit.
[1] Si veda, anche per l’ipotesi di
un ruolo delle attività sportive nell’eziologia delle forme sporadiche: Note e Notizie 05-05-07 SLA, la malattia di
Nuvoli, Welby e Coscioni.
[2] L’enzima citosolico rame/zinco
superossido dismutasi 1 o SOD1, che converte l’O2 superossido in
H2O2, poi metabolizzato in acqua e ossigeno da catalasi e
glutatione perossidasi, può costituire fino all’1% delle proteine del cervello.
Il gene per SOD1 è localizzato sul cromosoma 21 e codifica una subunità di
16-18 kDa che lega un Cu2+ ed uno Zn2+ e, associandosi in
omodimeri, costituisce la forma attiva dell’enzima (si veda in Note e
Notizie 15-09-07 SOD1 senza metalli forma oligomeri che causano la SLA).
[3] Si veda in Note e Notizie 30-10-10 Nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA) SOD1
normale e mutante condividono conformazione aberrante e via patogenetica.
[4] Note e Notizie 01-03-14 La
necroptosi potrebbe essere un target terapeutico per la SLA.
[5] Come è noto, SOD1 mutata è responsabile della forma familiare di SLA più conosciuta ed è stata implicata anche nella patogenesi di forme sporadiche.
[6] Cfr. Note e Notizie 01-03-14
La necroptosi potrebbe essere un target terapeutico per la SLA.